不久后，六角家再度举兵发起反击，在四月下旬攻陷了东军方六角政尧驻守的长光寺城。

然而，姜还是老的辣，在京极持清的主导之下，六角家很快就陷入了下风。

应仁二年，十一月五日。

六角家一方的守山城、观音寺城分别被六角政尧、京极持清攻陷，龟寿丸一方的重臣战死二十三人。在遭受巨大的打击以后，六角龟寿丸暂时蛰伏了下来。

文明元年（1469年），十一月。

足利义政下令由京极持清出任近江国一国守护，六角家为了表示反抗，派兵侵入了京极家的领地，结果再度被京极持清打得大败而逃。龟寿丸君臣一行人一路逃出了近江国，前往大和国依附当地的国人领主去了。

次年，十六岁的六角龟寿丸举行了元服之礼，取名为六角行高（六角高赖）。

这年八月，六角高赖眼中的老妖精京极持清去世，由于京极持清的嫡子京极胜秀早逝，京极家便陷入了内讧之中。京极家的家臣多贺清直（飞騨守护代）因与家宰多贺高忠（近江守护代）不和，便拥戴京极持清的次子京极政光为主，占领了北近江诸郡。

为了抵挡多贺高忠的反击，京极政光、多贺清直甚至勾结西军方的六角高赖与美浓国守护代斋藤妙椿，将多贺高忠驱逐出了近江。

多贺高忠在逃回京都以后，拥立京极持清的嫡孙孙童子丸为京极家家督，以京极持清的另一个儿子京极政经为家督后见役，并请求东军出兵支援自己。不久后，京极孙童子丸因病夭折，多贺高忠便直接拥戴京极政经为京极家家督，而京极政光、多贺清直则拥立京极孙童子丸的弟弟，也就是后来的京极高清为主。

在东军的细川成之、武田国信的支援下，多贺高忠又杀回了近江国，击败了六角高赖，直逼京极政光、多贺清直而来。无奈之下，多贺清直只好再度请求斋藤妙椿出兵支援。斋藤妙椿不愧为当世名将，斋藤军抵达近江国以后，先是击溃了多贺高忠军的左翼，再乘胜追击，打得多贺高忠损兵折将，不得不逃往武田国信的领地若狭国。此后，近江国形成了江北诸郡由京极政光、多贺清直统治，江南诸郡由六角高赖统治的局面。

面对这样的情况，东军幕府便命令六角政尧返回近江国讨伐六角高赖，还下令让延历寺以及近江国的国人领主们支援六角政尧的行动。因先前斋藤妙椿的善战十分引人注目，东军幕府将军足利义政甚至下令让信浓国守护小笠原氏出兵骚扰美浓国。

可是，此时近江国已经落入西军的手中，国人领主们对东军的命令拒不奉诏，反而加入六角高赖的一方作战。

文明三年（1471年），十一月。

六角高赖在近江国人领主们的支持下，率军攻陷了六角政尧据守的神崎郡清水城，迫使六角政尧在兵败后自尽而亡。

文明九年（1477年），十一月十一日。

西军主将大内政弘率军归国，历时十一年的应仁之乱宣告结束。然而，京都的战乱虽然停止了，但是应仁之乱的余波却让扶桑各地动荡不止。

加入西军一方的六角高赖，直到应仁之乱的次年才与足利将军家正式达成和议，获得赦免。当然，足利将军家的赦免也不是无条件的——六角家需要归还在应仁之乱期间抢占的足利将军家御料所，以及公卿、寺社的领地。其中就包含应仁之乱时，站在东军一方的比叡山延历寺寺领。

不过，到嘴的鸭子怎么可能让它就此飞走呢？

六角高赖可没有将足利将军家的命令当一回事，导致延历寺对六角家的抗议也是越来越多。

文明十四年（1482年），闰七月。

六角高赖并没有因抢占公卿、寺院领地而满足，反而将魔爪伸向了足利将军家奉公众朽木家的领地，竟然光明正大地直接出兵强占。

为何足利将军家会对六角家的恶行不闻不问，是因为时任足利将军家政所执事的伊势贞宗曾经收了六角家不少礼物，预感大事不妙的他连忙致信六角高赖，劝说他赶紧遵守足利将军家的命令，将抢占的领地归还原主。

但六角高赖却不以为然。他的反应不是没有道理的，彼时大御所足利义政正在营建东山山庄，六角家是出钱、出力，甚至还派出大量民夫为足利将军家搬运木材。

此外，六角高赖和细川一族的关系也还算不错。时任阿波守护细川成春前往伊势神宫参拜时，六角家也派人充当向导，好好地招待了细川成春一番。

在六角高赖的银弹攻势之下，足利将军家非但没有追究他的责任，反而还推举他出任大膳大夫的官职。

长享元年（1487年）七月二十三日，时任征夷大将军足利义尚因为接到太多关于六角家侵占领地的诉状，实在忍受不了六角高赖的恶行，宣布出兵征讨六角家。

六角高赖给政所执事、管领都送过厚礼，可唯独没有给征夷大将军足利义尚送过厚礼，这就招致足利义尚无法对六角家的恶逆之举无动于衷了。

虽说六角高赖主动放弃包括本据观音寺城在内的大片领地，依靠甲贺国人领主们的支持，在钩之阵（第一次六角征伐）中耗到足利义尚暴毙，以及足利将军家爆发继嗣之争，但依旧没能过上太平日子。继任的征夷大将军足利义材在就任将军之位没多久，便纠集足利将军家奉公众，以及各地大名对六角家发起了第二次征伐。

在以织田一族为主力的武卫斯波军的猛攻之下，六角军在被讨取数百人后，六角高赖只得再度于甲贺郡、伊贺两地之中辗转逃亡，狼狈不堪。

若不是斋藤军于六角领内四处烧杀劫掠、无恶不作，忍得天怒人怨，当地领民也不会怀念起六角家统治时期。得益于此，六角高赖才逐渐恢复了六角家于南近江诸郡的旧领。

只可惜，六角高赖在恢复旧领后不久，悉心培养的嫡男六角氏纲却英年早逝，享年二十七岁，走在了他的前头，上演了一出白发人送黑发人。

在万般无奈之下，六角高赖没有让年幼的嫡孙六角义实来继承六角家的家名，反而是让出家为僧的次男光室承龟还俗后继承六角家的家名，并更名为六角定赖。

永正十七年（1520年），六角定赖结束了自己与足利将军家，以及邻近诸大名之间斗智斗勇，且波澜壮阔的一生，享年六十六岁。

虽然在六角定赖在位时期，六角家进入了鼎盛，同时也让足利将军家的幕府体制得以维持下去，但他依旧没能将三好家的势力从近畿诸国驱逐出去，更没能将长期与六角家作对的京极家攻灭，使得六角家的版图始终没有太大的进展，治下领国在表面上是横跨近江、伊贺、伊势三国，能实际控制的领地仅仅只有南近江六郡（栗太郡、野洲郡、蒲生郡、神崎郡、犬上郡、爱知郡）之地。

位于近江国最南端的甲贺郡，则是名义上为六角家的治下领国，实则进行国人领主自治，是为甲贺总郡，与伊贺一国一样，境内的国人领主皆享有守护不入、郡司不入、免除劳役、免除段钱、免除夫钱等诸多特权。

如意二年（弘治四年），四月。

六角义贤因屡屡发兵出阵伊势、尾张两国徒劳无功，便主动将家督让出，由嫡男六角义治来接任，自己则是剃发出家，取法名承祯、戒名梅心院。

但六角承祯在让出家督之位后，并没有放弃手中的大权，仍以家督后见役的身份在幕后指导六角义治执政。

鉴于，家中‘两藤’权势较大，素有人望，且心向上杉家一方，六角承祯就与其子六角义治动了杀心。

当后藤贤丰、后藤壹岐守（后藤贤丰长男）、进藤贞治三人前往六角家本据观音寺城登城恭贺六角义治继任六角家家督之位后，于本丸之中遭到种村道成、建部日向守等人所率的伏兵刺杀，是为观音寺城骚动。